Uwaga! Ważny komunikat z aptek: te lekarstwa zostały wycofane, mogą zaszkodzić. Zobaczcie LISTĘ - czerwiec 2024

Palifren Long. Stosowany w leczeniu podtrzymującym schizofrenii u stabilnych dorosłych pacjentów

GŁÓWNY INSPEKTOR FARMACEUTYCZNY

1) wycofuje z obrotu na terenie całego kraju produkt leczniczy:
Palifren Long, Paliperidonum, 150 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu
w ampułko-strzykawce, opakowanie 1 amp.-strzyk. 150 mg + 2 igły, GTIN 05900411009058, w zakresie
następujących serii:
numer serii: 4201120, termin ważności: 12.2024;
numer serii: 4300099, termin ważności: 05.2025;
numer serii: 4201591, termin ważności: 04.2025;
podmiot odpowiedzialny: Adamed Pharma S.A. z siedzibą w Pieńkowie
pozwolenie na dopuszczenie do obrotu: 27165;
2) zakazuje wprowadzania do obrotu wskazanych powyżej serii produktu;
3) niniejszej decyzji nadaje rygor natychmiastowej wykonalności

UZASADNIENIE

Pismem nr ZJ/07G/2022 z dnia 21 listopada 2022 r. pełnomocnik podmiotu odpowiedzialnego
dla produktu leczniczego Palifren Long, Paliperidonum, 150 mg, zawiesina do wstrzykiwań
o przedłużonym uwalnianiu w ampułko-strzykawce, tj. Adamed Pharma S.A. z siedzibą w Pieńkowie,
poinformował Głównego Inspektora Farmaceutycznego o pierwszym wprowadzeniu przedmiotowego
produktu leczniczego do obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej po uzyskaniu pozwolenia
nr 27165 na dopuszczenie do obrotu. Pierwsze wprowadzenie przedmiotowego produktu leczniczego
miało miejsce 28 października 2022 r.
Decyzją z dnia 21 grudnia 2022 r. znak: IWJP.5451.666.2022.MST.2, Główny Inspektor
Farmaceutyczny, działając na podstawie art. 119a ust. 2 ustawy z dnia 6 września 2001 r. – Prawo
farmaceutyczne (dalej również jako: „u.p.f.”), nakazał podmiotowi odpowiedzialnemu przekazanie
produktu leczniczego do badań jakościowych do Narodowego Instytutu Leków.
W dniu 12 maja 2023 r. do Głównego Inspektora Farmaceutycznego wpłynął protokół nr NI0079-23 z dnia 11 maja 2023 r. z badania przeprowadzonego przez Narodowy Instytut Leków na
przekazanej przez podmiot odpowiedzialny próbie produktu leczniczego (pochodzącej z serii numer
4201120, termin ważności 12.2024), w którym wskazane zostało, że produkt ten nie spełnia
przewidzianych dla niego wymagań jakościowych z uwagi na negatywny wynik badania w zakresie
parametrów zawartość paliperydonu palmitynianu i analiza wielkości cząstek.
Pismami z dnia 24 maja i 31 maja 2023 r., skierowanymi do Głównego Inspektora
Farmaceutycznego, pełnomocnik podmiotu odpowiedzialnego poinformował, że podmiot
odpowiedzialny w odniesieniu do produktu leczniczego Palifren Long, Paliperidonum, 150 mg,
zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu w ampułko-strzykawce, numer serii 4201120,
termin ważności 12.2024 :
 zweryfikował wyniki badań stanowiących podstawę dla zwolnienia serii numer 4201120,
termin ważności 12.2024, produktu leczniczego Palifren Long, Paliperidonum, 150 mg,
zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu w ampułko-strzykawce i potwierdził, że
wszystkie parametry odpowiadały wymaganiom specyfikacji jakościowej;
 dokonał przeglądu Raportów Wytwarzania Serii i nie stwierdził odchyleń w procesie
wytwarzania produktu leczniczego;
 dokonał przeglądu badań stabilności, potwierdzających stabilność produktu w całym okresie
ważności;
 nie odnotował reklamacji;
 nie odnotował żadnych zgłoszeń działań niepożądanych;
 przedstawił certyfikat analityczny z dnia 30 maja 2023 r. dla przebadanej próby referencyjnej,
potwierdzający spełnienie wymagań określonych w specyfikacji jakościowej;
 wniósł o wydanie decyzji w zakresie skierowania przedmiotowego produktu leczniczego do
ponownych badań jakościowych, celem potwierdzenia, że produkt spełnia wymagania
jakościowe określone w specyfikacji produktu leczniczego.
Mając na uwadze to, że wyjaśnienia złożone przez podmiot odpowiedzialny nie wykluczyły
wystąpienia wady jakościowej, podejrzenie wystąpienia której było uzasadnione w związku z
ekspertyzą Narodowego Instytutu Leków z dnia 11 maja 2023 r., Główny Inspektor Farmaceutyczny
wydał decyzję nr 3/2023 z dnia 16 czerwca 2023 r., którą wstrzymał obrót produktem leczniczym
Palifren Long (Paliperidonum), zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu w ampułkostrzykawce, 150mg, numer GTIN: 05900411009058, w zakresie serii:
numer serii: 4201120, termin ważności: 12.2024
numer serii: DAR4201120, termin ważności: 12.2024
numer serii: S000001943, termin ważności: 05.2025
numer serii: 4300099, termin ważności: 05.2025
na terytorium całego kraju.
W dniu 26 czerwca 2023 r. do Głównego Inspektora Farmaceutycznego wpłynął wniosek strony
z dnia 23 czerwca 2023 r. o ponowne rozpatrzenie sprawy zakończonej decyzją Głównego Inspektora
Farmaceutycznego numer 3/2023 z dnia 16 czerwca 2023 r. (IWJP.5452.4.2023.RPY.2) oraz
o umorzenie postępowania. W powyższym wniosku wskazano na możliwe przyczyny zaistniałych
rozbieżności pomiędzy wynikami badań otrzymanymi w Narodowym Instytucie Leków a wynikami
badań wytwórcy przedmiotowego produktu leczniczego dla parametrów: zawartość paliperydonu
palmitynianu oraz analiza wielkości cząstek.
W dniu 1 sierpnia 2023 r. do Głównego Inspektora Farmaceutycznego wpłynął wniosek strony
z dnia 28 lipca 2023 r., w którym strona po raz drugi wnosi o uchylenie decyzji Głównego Inspektora
Farmaceutycznego numer 3/2023 z dnia 16 czerwca 2023 r. (IWJP.5452.4.2023.RPY.2), załączając
dodatkowe wyjaśnienia w sprawie, które, w opinii strony, wskazują na błąd analityczny w laboraorium
Narodowego Instytutu Leków. Strona informuje także, że drobne doprecyzowania dotyczące etapu
przygotowania prób dla parametrów: zawartość i analiza wielkości cząstek zostały wprowadzone
do dokumentacji rejestracyjnej przedmiotowego produktu (moduł 3.2.P.5.2) i zaimplementowane do
Systemu Jakości dnia 26.07.2023 zmianą typu IA.
Główny Inspektor Farmaceutyczny wydał następnie decyzję z dnia 19 września 2023 r. (znak:
POWI.5455.25.2023.SK.5) utrzymującą w całości w mocy zaskarżoną decyzję 3/2023 z dnia 16 czerwca
2023 r. (znak; IWJP.5452.4.2023.RPY.2). W uzasadnieniu organ uwzględnił m.in. stanowisko
Narodowego Instytutu Leków w odniesieniu do argumentów podnoszonych przez stronę.
W toku dalszego postepowania wyjaśniającego Główny Inspektor Farmaceutyczny
poinformował stronę, że konieczne jest przeprowadzenie postępowania, w ramach którego zostanie
potwierdzona albo wykluczona przesłanka niespełniania przez wskazany w decyzji nr 3/2023 z dnia 16
czerwca 2023 r. (IWJP.5452.4.2023.RPY.2). produkt leczniczy ustalonych dla niego wymagań
jakościowych. Głowny Inspektor Farmaceutyczny wskazał, że wydane dotychczas w przedmiotowej
sprawie orzeczenie Narodowego Instytutu Leków, tj. jednostki posiadającej status Państwowego
Laboratorium Kontroli Produktów Leczniczych (OMCL) wskazuje na brak spełniania przez produkt
leczniczy Palifren Long (Paliperidonum), zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu w
ampułko-strzykawce, 150 mg, ustalonych dla niego wymagań. Organ uznał jednak za konieczne dalsze
wyjaśnienie podnoszonych przez stronę wątpliwości, w szczególności przez wzgląd, na to, że w
podobnym tonie wypowiedział się również Narodowy Instytut Leków, który w stanowisku złożonym w
toku postępowania odwoławczego dot. decycji o wstrzymaniu obrotu wskazał na potencjalną
zasadność ponownego przebadania tego produktu w zakresie parametru analiza wielkości cząstek.
Pismem z dnia 6 października 2023 r., które wpłynęło do Głównego Inspektora
Farmaceutycznego w dniu 16 października 2023 r., podmiot odpowiedzialny poinformował Głównego
Inspektora Farmaceutycznego, że podjął działania mające na celu przekazanie próby produktu
leczniczego Palifren Long, Paliperidonum, 150 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym
uwalnianiu w ampułko-strzykawce (pochodzącej z serii numer 4201120, termin ważności 12.2024) do
ponownego przebadania przez Narodowy Instytut Leków w zakresie dwóch parametrów: zawartość
paliperydonu palmitynianu oraz analiza wielkości cząstek.
W dniu 15 listopada 2023 r. do Głównego Inspektora Farmaceutycznego wpłynęło
uzupełnienie protokołu badań nr NI- 0079-23 z dnia 10 listopada 2023 r. z ponownego badania
parametru analiza wielkości cząstek przeprowadzonego przez Narodowy Instytut Leków na
przekazanej przez podmiot odpowiedzialny próbie produktu leczniczego (pochodzącej z serii numer
4201120, termin ważności 12.2024), w którym ponownie wskazane zostało, że produkt ten nie spełnia
przewidzianych dla niego wymagań jakościowych z uwagi na negatywny wynik badania w zakresie
parametru analiza wielkości cząstek. Parametr zawartość paliperydonu palmitynianu nie był ponownie
badany w Narodowym Instytucie Leków.
W dniu 24 listopada 2023 r. do do Głównego Inspektora Farmaceutycznego wpłynął wniosek
strony z dnia 20 listopada 2023 r. o wydanie decyzji o wycofaniu z obrotu serii numer 4201120
produktu leczniczego Palifren Long, Paliperidonum, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym
uwalnianiu w ampułko-strzykawce, 150 mg, numer pozwolenia: 27165. Jednocześnie strona
zawnioskowała o skierowanie serii 4300099, wstrzymanej w obrocie decyzją 3/2023
(IWJP.5452.4.2023.RPY.2) Głównego Inspektora Farmaceutycznego z dnia 16 czerwca 2023 r., do
badań jakościowych w Narodowym Instytucie Leków, celem potwierdzenia spełnienia wymagań
okreśonych w specyfikacji produktu leczniczego.
Pismem z dnia 7 grudnia 2023 r. Główny Inspektor Farmaceutyczny poinformował podmiot
odpowiedzialny, tj. Adamed Pharma S.A. z siedzibą w Pieńkowie, o wszczęciu postępowania
w przedmiocie wycofania z obrotu i zakazu wprowadzenia do obrotu na terytorium Rzeczypospolitej
Polskiej produktu leczniczego Palifren Long, Paliperidonum, 150 mg, zawiesina do wstrzykiwań o
przedłużonym uwalnianiu w ampułko-strzykawce, opakowanie 1 amp.-strzyk. 150 mg + 2 igły, GTIN
05900411009058. Organ przedstawił stronie dowody i materiały zgromadzone w sprawie i pouczył ją
w trybie art. 10 § 1 ustawy z dnia 14 czerwca 1960 r. – Kodeks postępowania administracyjnego (dalej
również jako: „K.p.a.”) o możliwości wypowiedzenia się w sprawie. Z uwagi na to, że postępowanie
wszczęte ww. pismem było następstwem negatywnej oceny jakościowej produktu leczniczego
przeprowadzonej w trybie art. 119a u.p.f., tj. pierwszej oceny jakościowej produktu wprowadzanego
po raz pierwszy do obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej, a w toku dotychczasowych
postępowań wyjaśniających strona nie przedstawiła dowodów pozwalających na identyfikację
przyczyny zaistnienia wady oraz wykazujących, że stwierdzona wada jakościowa występuje w ramach
niektórych tylko serii wskazanego powyżej produktu leczniczego, zakres postępowania objął cały
wolumen produktu leczniczego (wszystkie serie). Główny Inspektor Farmaceutyczny wskazał
jednocześnie, że działanie organu dotyczące całego produktu może zostać ograniczone do
poszczególnych serii, o ile strona zidentyfikuje przyczynę otrzymania wyniku niespełniającego
ustalonych dla niego wymagań jakościowych i wykaże, że okoliczności te nie występują w odniesieniu
do innych serii.
Pismem z dnia 2 lutego 2024 r. oraz pismem z dnia 20 lutego 2024 r., pełnomocnik podmiotu
odpowiedzialnego poinformował Głównego Inspektora Farmaceutycznego o zidentyfikowaniu
przyczyny powstania niezgodności, którą był błędnie ustanowiony limit wielkości cząstek na etapie
badań śródoperacyjnych (limit ten przekraczał limit ustalony na etapach późniejszych tj. dla produktu
„in bulk” i dla produktu gotowego), w związku z czym dla niektórych serii przedmiotowego produktu
końcowy wynik badania dla parametru analiza wielkości cząstek na tym etapie wytwarzania
przekroczył limit ustalony na etapach późniejszych, w tym limit dla produktu gotowego
wprowadzanego do obrotu. Strona wykazała że okoliczności te występują w odniesieniu do serii o
numerach: 4201120; 4300099; 4201591 i nie występują w odniesieniu do innych serii oraz
zarekomendował wycofanie z obrotu przedmiotowego produktu leczniczego w zakresie serii: numer
serii 4201120, termin ważności 12.2024 oraz numer serii 4300099, termin ważności 05.2025,
natomiast, bazując na ocenie ryzyka, nie zarekomendował wycofania z obrotu serii numer 4201591,
termin ważności 04.2025. Strona poinformowała też, że działania zapobiegawcze zostały wdrożone u
wytwórcy.
Pismem z dnia 20 marca 2024 r. Główny Inspektor Farmaceutyczny poinformował stronę o
zakończeniu postępowania dowodowego w postępowaniu administracyjnym w przedmiocie
wycofania z obrotu i zakazu wprowadzania do obrotu produktu leczniczego Palifren Long,
Paliperidonum, 150 mg,zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu w ampułko-strzykawce,
GTIN 05900411009058. Organ poinformował stronę, że w toku postępowania dowodowego ustalił,
że wymogów jakościowych w zakresie parametrów analiza wielkości cząstek nie spełniają wyłącznie
serie produktu numer: 4201120, termin ważności: 12.2024; 4300099, termin ważności: 05.2025;
4201591, termin ważności: 04.2025. W odniesieniu do pozostałych serii niezgodność z wymaganiami
jakościowymi została natomiast wykluczona. Ponadto organ, działając na podstawie art. 10 § 1 K.p.a.,
poinformował stronę o możliwości wypowiedzenia się co do zgromadzonych w postępowaniu
dowodów i materiałów oraz zgłoszonych żądań.
Pismem z dnia 27 marca 2024 r. strona przesłała do organu stanowisko strony w sprawie, w
którym ponownie wnosi o wycofanie z obrotu na terytorium Rzeczpospolitej Polskiej dwóch serii
Palifren Long 150 mg: 4201120 termin ważności 12.2024; 4300099 termin ważności 05.2025 oraz o
umorzenie postępowania administracyjnego w pozostałej części, tj.: w zakresie wycofania pozostałych
serii produktu leczniczego Palifren Long 150 mg z obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej, w
tym serii numer 4201591, termin ważności: 04.2025, z uwagi na, zdaniem strony, brak przesłanek i
dowodów wskazujących na niespełnianie przez te produkty lecznicze wymogów jakościowych.
W oparciu o ustalony w sposób opisany powyżej stan faktyczny Główny Inspektor
Farmaceutyczny zważył następujące okoliczności prawne.
Zgodnie z art. 122 ust. 1 ustawy z dnia 6 września 2001 r. – Prawo farmaceutyczne (dalej
również jako: „u.p.f.”), w razie stwierdzenia, że produkt leczniczy lub substancja czynna nie odpowiada
ustalonym wymaganiom jakościowym, Główny Inspektor Farmaceutyczny wydaje decyzję o zakazie
wprowadzenia lub o wycofaniu z obrotu produktu leczniczego lub substancji czynnej.
Zgodnie natomiast z art. 119a ust. 1-3 u.p.f., podmiot odpowiedzialny wprowadzający dany
produkt leczniczy do obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej jest zobowiązany do
poinformowania o tym fakcie Głównego Inspektora Farmaceutycznego, który nakazuje w drodze
decyzji przekazanie tego produktu leczniczego do badań jakościowych przez właściwą jednostkę.
Podmiot odpowiedzialny przekazuje następnie reprezentatywną próbę produktu leczniczego wraz ze
stosowną dokumentacją oraz materiałami, które pozwalają na przeprowadzenie badania.
W przedmiotowej sprawie fakt niespełniania przewidzianych dla produktu leczniczego
wymagań jakościowych został stwierdzony w toku badania przeprowadzonego przez Narodowy
Instytut Leków, tj. jednostkę posiadającą status Oficjalnego Laboratorium Kontroli Leków (OMCL)
certyfikowanego przez Europejski Dyrektoriat ds. Jakości Produktów Leczniczych przy Radzie Europy
(EDQM), w następstwie skierowania produktu leczniczego do badań po jego pierwszym wprowadzeniu
do obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej w trybie art. 119a u.p.f. Badanie wykazało, że
przedmiotowy produkt nie odpowiada wymaganiom specyfikacji jakościowej w zakresie parametru
zawartość paliperydonu palmitynianu i analiza wielkości cząstek. Wynik dla parametru zawartość
paliperydonu palmitynianu był poniżej dolnego poziomu dopuszczalności określonego w wymaganiach
specyfikacji produktu. Wynik dla parametru analiza wielkości cząstek był powyżej górnego poziomu
dopuszczalności określonego w wymaganiach specyfikacji produktu. Z uwagi na wątpliwości dotyczące
pierwszego badania, wynikające z rozbieżności w zakresie interpretacji opisu metody badawczej,
Narodowy Instytut Leków dokonał badania uzupełniającego na analogicznej próbie produktu. Podczas
ponownego badania serii nr 4201120 przedmiotowego produktu leczniczego w Narodowym Instytucie
Leków, w zakresie parametru analiza wielkości cząstek, z uwzględnieniem zmian w metodzie
wprowadzonych przez stronę, ponownie wykazano, że przedmiotowy produkt nie odpowiada
wymaganiom specyfikacji jakościowej, co zostało też ostatecznie potwierdzone przez stronę.
W toku dalszego postępowania wyjaśniającego strona przedłożyła wyjaśnienia wraz
z wnioskami z audytu przeprowadzonego „ad hoc” u wytwórcy oraz z raportem z postępowania
wyjaśniającego przeprowadzonego przez wytwórcę produktu leczniczego (pisma z 2 i 20 lutego 2024
r. oraz z 27 marca 2024 r.). W przedłożonych dokumentach strona przedstawiła m.in. opis procesu
wytwarzania, przegląd procesu wytwarzania, jak również wyniki badania parametru analiza wielkości
cząstek i zawartość zawartość paliperydonu palmitynianu dla serii walidacyjnych produktu Palifren
Long (Paliperidonum), zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu w ampułko-strzykawce
wraz z wykazem wszystkich serii przedmiotowego produktu dystrybuowanych na rynek polski oraz
otrzymanymi dla nich wynikami badania parametru analiza wielkości cząstek na różnych etapach
wytwarzania (kontrola śródoperacyjna, produkt „in bulk”, produkt gotowy). Strona potwierdziła
uzyskanie wyniku poza specyfikacją dla parametru analiza wielkości cząstek dla serii produktu
gotowego nr 4201120, nie potwierdziła natomiast uzyskania wyniku poza specyfikacją dla tej serii dla
parametru zawartość paliperydonu palmitynianu, wskazując jednocześnie, że w ocenie strony,
prawdopodobne jest, że negatywny wynik badania dla parametru zawartość paliperydonu
palmitynianu, przeprowadzonego przez Narodowy Instytut Leków dla serii 4201120 był skutkiem
aglomeracji cząstek,związanejze zbyt wysokim parametrem analiza wielkości cząstek. Strona wskazała
również,że nie obserwuje niezgodności w wynikach badań stabilności przedmiotowego produktu oraz
przedłożyła opis zaproponowanych, a następnie wdrożonych działania korygująco-zapobiegawczych
oraz ocenę ryzyka bezpieczeństwa i skuteczności produktu.
Wraz ze wskazaną powyżej dokumentacją strona przedstawiła stanowisko, zgodnie z którym
prawdopodobną przyczyną powstania niezgodności i negatywnego wyniku analizy wykonanej przez
Narodowy Instytut Leków jest to, że limit wielkości cząstek na etapie badań śródoperacyjnych (IPC)
został ustanowiony przez wytwórcę na wyższym poziomie niż na etapach późniejszych (tj. dla produktu
„in bulk” i dla produktu gotowego). Takie ukształtowanie limitów na poszczególnych etapach procesu
wytwarzania strona uzasadniała systematycznym spadkiem wyników dla tego parametru w toku
procesu wytwarzania, co miało pozwolić na zachowanie zgodności z bardziej rygorystycznymi limitami
na dalszych etapach tego procesu. Zestawienie wyników badań przedmiotowego parametru na etapie
badań śródoperacyjnych dla poszczególnych serii wykazało natomiast, że w przypadku serii produktu
gotowego przekazanej do badań (tj. serii nr 4201120) oraz serii: 4300099 i 4201591 wynik parametru
analiza wielkości cząstek co prawda mieścił się w limicie ustalonym dla badań IPC, ale przekraczał
bardziej rygorystyczny limit (tj. limit dla produktu „in bulk” i dla produktu gotowego). Skutkiem takiego
stanu rzeczy było natomiast to, że pomimo zakładanego systematycznego spadku wartości dla tego
parametru na kolejnych etapach wytwarzania limit na etapie produktu gotowego (mniejszy w stosunku
do limitu na etapie badań śródoperacyjnych) został przekroczony w przypadku serii o numerze
4201120, co wykazało badanie w Narodowym Instytucie Leków oraz badanie własne strony. W toku
postępowania wyjaśniającego strona wskazała również, że negatywny wynik badania dla parametru
zawartość paliperydonu palmitynianu, może być skutkiem aglomeracji cząstek, związanej ze zbyt
wysokim parametrem analiza wielkości cząstek. W ocenie strony taka skłonność do aglomeracji
dotyczy również serii o numerze 4300099 , na co wskazuje zbliżony wyniki badania analizy wielkości
cząstek na ostatnim etapie badań IPC.
W odniesieniu do powyższych twierdzeń strony Główny Inspektor Farmaceutyczny nie znalazł
podstaw do ich zakwestionowania, ponieważ znajdują one odzwierciedlenie w obiektywnie
weryfikowalnym materiale dowodowym zgromadzonym w postępowaniu i w sposób logiczny i spójny
wykazują odrębność wskazanych powyżej serii produktu leczniczego od pozostałych jego serii, która
stanowiła przyczynę powstania wady jakościowej.
Organ nie może jednak przyjąć wyjaśnień strony w odniesieniu do serii nr 4201591. W toku
postępowania strona przedstawiła stanowisko, z którego wynika, że w jej ocenie przedmiotowa seria
produktu leczniczego nie jest zagrożona wadą analogiczną, jak dwie wyżej wymienione serie, bowiem
wynik z ostatniego badania IPC dla analizy wielkości cząstek nieznacznie wykracza poza końcową
specyfikację produktu i rozrzut pomiędzy wynikami jest niewielki. Z takim stanowiskiem strony Główny
Inspektor Farmaceutyczny nie może się zgodzić.
Podkreślenia wymaga, że w toku postępowania wyjaśniającego strona zidentyfikowała
zasadniczą przyczynę powstania niezgodności jakościowych dotyczących analizowanego produktu
leczniczego, którą był błędnie ustawiony limit wielkości cząstek na etapie badań śródoperacyjnych
skutkujący wynikiem badania dla parametru analiza wielkości cząstek, który na tym etapie wytwarzania
przekraczał limit ustalony na etapach późniejszych, w tym dla produktu gotowego wprowadzanego do
obrotu. Przyczyna ta wystąpiła nie tylko w odniesieniu do serii nr 4201120 oraz nr 4300099, ale
również w odniesieniu do serii 4201591 – co znajduje potwierdzenie albo w wynikach badań
Narodowego Instytutu Leków (seria nr 421120), jak również w wynikach badań własnych strony (serie
nr 4300099 i nr 4201591). Wskazywana przez stronę „nieznaczność” przekroczenia w odniesieniu do
serii nr 4201591 nie ma znaczenia w kontekście oceny zasadności wycofania jej z obrotu, ponieważ
brak jest danych odnoszących się do tempa sukcesywnego spadku wyników badań dla tego parametru
na kolejnych etapach wytwarzania, z których wynikałoby, że w produkcie wprowadzanym do obrotu
wyniki te będą odpowiadać ustalonym dla niego wymaganiom jakościowym. Dowody przedstawione
przez stronę i pozyskane przez organ niezależnie od niej wskazują zatem, że trzy serie produktu
leczniczego objętego postępowaniem nie spełniają ustalonych dla tego produktu wymagań
jakościowych, a jednocześnie brak jest dowodów, które w sposób wiarygodny i obiektywny
odróżniałyby serię nr 4201591 od dwu pozostałych wadliwych serii w taki sposób, aby możliwe było
przyjęcie, że nie jest ona obarczona wadą jakościową. Działania nadzorcze organu powinny zatem
dotyczyć wszystkich trzech serii produktu leczniczego.
Natomiast w przypadku pozostałych serii, dla parametru analiza wielkości cząstek, na każdym
etapie wytwarzania (końcowy etap badań śródoperacyjnych, produkt „in bulk” oraz produkt gotowy),
zmniejszony limit (tj. limit dla produktu „in bulk” i dla produktu gotowego), przekroczony nie został,
nie został także przekroczony limit dla parametru zawartość paliperydonu palmitynianu dla produktu
gotowego, co strona potwierdziła przeprowadzonymi we własnym zakresie badaniami. Strona
wykazała również, że wytwórca wdrożył działania zapobiegawcze polegające m. in. na obniżeniu limitu
wielkości cząstek (limity alarmowe) na etapie kontroli śródoperacyjnej, aby kolejne serie nie zostały
obarczone niezgodnością. Pozostałe serie, pomimo ich wytworzenia w procesie obarczonym wskazaną
powyżej wadą, odpowiadały zatem ustalonym dla nich wymaganiom jakościowym, a zatem nie muszą
być objęte działaniami nadzorczymi Głównego Inspektora Farmaceutycznego. Strona wskazała również
przyjęte przez nią rozwiązania, które w ocenie organu dają gwarancję tego, że analogiczna wada
jakościowa nie wystąpi w przyszłości.
Wobec powyższego Główny Inspektor Farmaceutyczny uznał, że opisana powyżej wada
jakościowa produktu leczniczego Palifren Long, Paliperidonum, 150 mg, zawiesina do wstrzykiwań
o przedłużonym uwalnianiu w ampułko-strzykawce, opakowanie 1 amp.-strzyk. 150 mg + 2 igły, GTIN
05900411009058, podmiot odpowiedzialny: Adamed Pharma S.A. z siedzibą w Pieńkowie pozwolenie
na dopuszczenie do obrotu: 27165 została potwierdzona dla serii: 4201120; 4300099; 4201591.
Wystąpiła zatem przesłanka wycofania produktu leczniczego z obrotu, o której mowa w art. 122 ust. 1
u.p.f.
Weryfikacja danych dotyczących obrotu wskazanym powyżej produktem leczniczym
(prowadzonym przed jego wstrzymaniem decyzją Głównego Inspektora Farmaceutycznego) dokonana
z wykorzystaniem Zintegrowanego Systemu Monitorowania Obrotem Produktami Leczniczymi
wykazała, że obrót ten prowadzony jest na obszarze całego kraju. Decyzja o wycofaniu z obrotu tego
produktu powinna zatem odnosić się do obszaru całego kraju.
Niniejsza decyzja została wydana w następstwie negatywnego wyniku badań jakościowych
przeprowadzonych w trybie art. 119a ust. 4 u.p.f., tj. badań dotyczących produktu leczniczego
wprowadzanego po raz pierwszy do obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej. Badanie to jest
przeprowadzane na próbie dostarczanej przez podmiot odpowiedzialny zobowiązany do tego na
podstawie decyzji Głównego Inspektora Farmaceutycznego (art. 119a ust. 2 u.p.f.). Przedmiotowa
próba obejmuje opakowania jednostkowe pochodzące z pojedynczej serii badanego produktu
leczniczego, której jakość rzutuje jednak na ocenę zasadności pozostawienia w obrocie całego
produktu leczniczego. Podkreślenia wymaga bowiem, że art. 119a u.p.f. konstytuuje instytucję
obligatoryjnego badania jakościowego każdego produktu leczniczego wprowadzanego do obrotu na
terytorium kraju po raz pierwszy i umożliwia on organom sprawującym nadzór nad jakością produktów
leczniczych pozostających w obrocie (tj. organom Państwowej Inspekcji Farmaceutycznej) ocenę
jakości produktu dotychczas nie zweryfikowanej w warunkach prowadzonego nim obrotu już w
momencie jego pojawienia się na rynku. Ma on zatem w istocie charakter prewencyjny, zmierzający
do zabezpieczenia pacjentów przed wprowadzeniem po raz pierwszy do obrotu
niepełnowartościowego produktu.
Powyższe znajduje potwierdzenie w brzmieniu relewantnych w sprawie przepisów ustawy.
Przepisy art. 119a u.p.f., odnoszą się bowiem do „produktu leczniczego” w ogóle, nie zaś do produktu
leczniczego w zakresie serii, w ramach której przekazane zostały opakowania jednostkowe
wykorzystane do przeprowadzenia badania przez właściwą jednostkę. Art. 119a u.p.f. wskazuje zatem
na konieczność skierowania do badań produktu leczniczego, które to badania są przeprowadzane na
próbie tego produktu, która ma obrazować stan produktu wprowadzonego do obrotu, a nie tylko stan
jednej z serii tego produktu. Podmiot odpowiedzialny, który wprowadza po raz pierwszy do obrotu na
terytorium Rzeczypospolitej Polskiej kilka serii produktu leczniczego, czyni to na własne ryzyko, że w
przypadku negatywnego wyniku badań jakościowych chociażby jednejztych serii, produkt leczniczy (w
całości) może zostać objęty działaniami nadzorczymi Głównego Inspektora Farmaceutycznego.
Działanie organu dotyczące całego produktu może zostać ograniczone do poszczególnych serii, o ile
strona zidentyfikuje przyczynę otrzymania wyniku niespełniającego ustalonych dla niego wymagań
jakościowych i wykaże, że okoliczności te nie występują w odniesieniu do innych serii.
W kontekście sprawy zakończonej niniejszą decyzją należy podkreślić, że strona
zidentyfikowała przyczynę powstania stwierdzonych nieprawidłowości i wykazała, że okoliczności te
występują jedynie w odniesieniu do serii o numerze 4201120; 4300099; 4201591 i nie występują w
odniesieniu do innych serii oraz potwierdziła, że odpowiednie działania zapobiegawcze zostały
wdrożone przez wytwórcę.
Odnosząc się do pkt 3 sentencji niniejszej decyzji, Główny Inspektor Farmaceutyczny wskazuje,
że zgodnie z art. 108 § K.p.a., decyzji, od której służy odwołanie, może być nadany rygor
natychmiastowej wykonalności, gdy jest to niezbędne ze względu na ochronę zdrowia lub życia
ludzkiego albo dla zabezpieczenia gospodarstwa narodowego przed ciężkimi stratami bądź też, że
względu na inny interes społeczny lub wyjątkowo ważny interes strony.
W przedmiotowej sprawie wada jakościowa produktu leczniczego Palifren Long,
Paliperidonum, 150 mg,zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu w ampułko-strzykawce,
opakowanie 1 amp.-strzyk. 150 mg + 2 igły, GTIN 05900411009058, polegała na niespełnieniu
wymagań jakościowych zawartych w specyfikacji produktu dla parametru analiza wielkości cząstek
oraz zawartość paliperydonu palmitynianu, W związku ze stwierdzoną w badaniach wyższą wartością
wielkości cząstek oraz niższą zawartością paliperydonu palmitynianu, w stosunku do wymagań
określonych w specyfikacji produktu, Główny Inspektor Farmaceutyczny stwierdził realne zagrożenie
dla zdrowia pacjentów wynikające z braku właściwej jakości analizowanego produktu leczniczego.
Podkreślenia wymaga fakt, że kryteria akceptacji parametrów specyfikacji jakościowej
wskazywane w dokumentacji rejestracyjnej produktu leczniczego są ustalane w oparciu o szeroko
zakrojone badania dotyczące bezpieczeństwa stosowania tego produktu. Dlatego też jakakolwiek
niezgodność produktu leczniczego z tymi kryteriami musi być uznana za okoliczność stanowiącą realne
i bezpośrednie zagrożenie dla zdrowia lub życia pacjentów – aż do momentu jednoznacznego
zidentyfikowania powodu powstania odchylenia i udowodnienia, że nie stanowi ono takiego
zagrożenia. Strona nie przekazała informacji, które mogły zostać uznane przez organ za wystarczający
dowód na okoliczność braku zagrożenia wystąpienia wpływu na skuteczność i bezpieczeństwo
stosowania przedmiotowej serii produktu leczniczego.
Zgodnie z art. 67 ust. 1 i 2 u.p.f., zakazany jest obrót, a także stosowanie produktów leczniczych
nieodpowiadających ustalonym wymaganiom jakościowym, a produkty te podlegają zniszczeniu,
chyba że organ dokonujący wycofania z obrotu produktu leczniczego nieodpowiadającego ustalonym
dla niego wymaganiom jakościowym zezwoli na inne wykorzystanie tego produktu leczniczego.
Niniejsza decyzja takiej możliwości nie przewiduje.
Zgodnie z art. 40 rozporządzenia delegowanego Komisji (UE) 2016/161 z dnia 2 października
2015 r. uzupełniające dyrektywę 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady przez określenie
szczegółowych zasad dotyczących zabezpieczeń umieszczanych na opakowaniach produktów
leczniczych stosowanych u ludzi, posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu lub - w przypadku
importu równoległego lub dystrybucji równoległej produktów leczniczych opatrzonych równoważnym
niepowtarzalnym identyfikatorem do celów zgodności z art. 47a dyrektywy 2001/83/WE - osoba
odpowiedzialna za wprowadzenie tych produktów leczniczych do obrotu podejmuje niezwłocznie
następujące działania:
a) zapewnia wycofanie niepowtarzalnego identyfikatora produktu leczniczego, który ma
być wycofany, z każdego krajowego lub ponadnarodowego systemu obsługującego
terytorium państwa członkowskiego lub państw członkowskich, w których ma miejsce
wycofanie;
b) jeżeli niepowtarzalny identyfikator produktu leczniczego, który został skradziony, jest
znany, zapewnia wycofanie go z każdego krajowego lub ponadnarodowego systemu,
w którym informacja o tym produkcie jest przechowywana;
c) w systemach, o których mowa w lit. a) i b), oznacza dany produkt odpowiednio jako
wycofany lub skradziony.
Strona po otrzymaniu powyższej decyzji, zobowiązana jest do natychmiastowego podjęcia
działań określonych w przepisach rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 12 marca 2008 r. w sprawie
określenia szczegółowych zasad i trybu wstrzymywania i wycofywania z obrotu produktów leczniczych
i wyrobów medycznych (Dz. U. z 2022 r. poz. 969).
Mając powyższe na uwadze, Główny Inspektor Farmaceutyczny orzekł jak w sentencji.